CAR-T细胞疗法在复发难治多发性骨髓瘤中已经显示出显著疗效，但当前CAR-T细胞疗法体外制备流程复杂，患者需要经历漫长等待。体内CAR-T细胞疗法有望解决这些挑战，但临床证据仍然匮乏。
近期，华中科技大学附属协和医院血液科主任梅恒教授团队领衔的研究通过体内生成CAR-T细胞技术成功治疗4例复发难治多发性骨髓瘤患者，研究成果登上最新一期《柳叶刀》。论文中指出，“这是据研究团队所知的首次使用体内CAR-T细胞治疗的多发性骨髓瘤病例系列。”
截图来源：The Lancet
这项技术的核心是一种名为ESO-T01的靶向纳米抗体的慢病毒载体，该载体含有靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR，可通过单次静脉注射，直接在体内将T细胞重编程为靶向BCMA的CAR-T细胞。
ESO-T01具有一系列创新设计：（1）对作为包膜蛋白的水疱性口炎病毒的糖蛋白G关键残基进行改造，以避免慢病毒对哺乳动物细胞的广泛嗜性；（2）病毒膜过表达CD47蛋白，以防免疫吞噬；（3）病毒表面搭载抗T细胞受体纳米抗体，实现对T细胞的精准靶向；（4）敲除主要组织相容性复合体-I，以降低免疫原性。
ESO-T01在临床前小鼠模型中表现出良好的安全性和有效性。这次开展的是一项单臂、开放标签、剂量递增、1期研究，旨在评估ESO-T01的安全性、耐受性和初步疗效。
本次报告包括4例确认表达BCMA、既往接受过至少两种疗法且病情进展或对传统疗法耐药的患者，这些患者有的经历了五线治疗且伴髓外病变，有的自体造血干细胞移植后复发，有的既往对靶向BCMA CAR-T治疗无反应。
这些患者接受了最低剂量（2.0×109转导单位）的ESO-T01单次输注，无需接受血液分离体外培养和淋巴细胞清除。
安全性方面，尽管所有患者均在治疗第一天出现急性炎症反应，但通过对症治疗后均消退。3例患者发生3级细胞因子释放综合征（CRS），1例患者发生1级CRS；1例脑脊液中肿瘤负担最高的患者在治疗第8天出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。CRS和ICANS均可通过施皮质激素完全控制。大多血液学毒性表现在随访期间恢复到基线水平。两例患者出现肺部感染，通过抗生素可控制。病毒可在患者体内清除迅速，外周血病毒载量48小时内降至检测限以下。
更关键的是疗效数据。100%患者缓解，其中2例实现严格完全缓解（髓内外病灶完全消失），2例达到部分缓解（第28天时肿瘤病变缩小，骨髓中微小残留病转阴）。
输注后4-8天患者的外周血中即可检测到CAR-T细胞，10-17天达峰值，且在骨髓、肿瘤组织、胸腔积液及脑脊液中均可检测到。值得注意的是，髓外病灶、脑脊液等是传统CAR-T难以浸润的部位，这款疗法也表现出良好的浸润。
肿瘤活检显示，CD38+ CD138+ BCMA+肿瘤细胞显著减少，同时肿瘤微环境中CD3+ T细胞浸润明显。
论文指出，患有髓外病变的多发性骨髓瘤患者预后通常很差，在本研究中，本病例系列中，ESO-T01似乎可以根除髓外疾病。此外，体内CAR-T细胞可能具有更好的肿瘤归巢能力，并可改善肿瘤微环境。研究者同时指出需关注挑战，如患者3因衰老T细胞富集而导致扩增不佳，提示个体差异可能影响疗效。
这项研究为体内制备CAR-T细胞疗法治疗血液肿瘤带来了重要突破。期待未来更大规模和更长时间的研究将带来体内制备CAR-T细胞的更多积极进展。
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参考资料
[1] Jia Xu , et al., (2025). In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma . The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01030-X
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